p10512_ntl9(1-56)_WT

Publié le par Cobra

 

Les projets 10510 à 10516 se composent de simulations GPU de l'intégralité de la protéine NTL9 (56 résidus), avec différentes séquences (mutantes) légèrement différentes, toutes démarrant à partir de l'état natif. Nous utilisons ces simulations pour essayer de prédire l'effet des mutations sur la stabilité du repliement, les taux de repliement, la structure à l'état déplié, et les voies de repliement.

Température des projets (K)
10510     300
10511     330
10512     350
10513     370
10514     410
10515     450
10516     600

Chaque projet simule les variantes de séquences suivantes :
    * RUN 0 : état natif
    * RUN 1 : V3A
    * RUN 2 : V3I
    * RUN 3 : V3L
    * RUN 4 : D8N
    * RUN 5 : K12M
    * RUN 6 : K12M G34(D-Ala)
    * RUN 7 : F5A
    * RUN 8 : F5A K12M

Ce travail s'appuie sur les travaux récemment publiés dans JACS (Voelz et al.), montrant que, pour la première fois, nous pouvons simuler une protéine qui se replie sur l'échelle de la milliseconde. Cela a été fait pour NTL9(1-39), une troncature mutante de 39 résidus de NTL9. Etant donné que la plupart des données expérimentales pour NTL9 est maintenant publiée pour l'intégralité de la protéine, nous voulions savoir si nous pouvions utiliser les données de simulation de la séquence tronquée pour "ensemencer" des simulations de l'intégralité de la protéine afin de réaliser un meilleur échantillonnage.

Pour ce faire, nous avons utilisé le modèle d'état de Markov (MSM) qui a été construit pour la publication Voelz et al., décrivant la dynamique de repliement des protéines en termes de transitions entre les phases métastables. Les conformations de chacun des 2000 macro-états du MSM ont été utilisées comme modèles sur lesquels nous avons implémenté la séquence C-terminale. Il s'agit d'une utilisation passionnante des MSM, comme une méthode multi-échelle, pour la simulation qui utilise les semis d'adaptation, et, plus tard, l'échantillonnage adaptatif pour un échantillon très complet de l'espace conformationnel. Si cette approche fonctionne bien, nous espérons l'utiliser pour encore plus de protéines à repliement lent.

(Notez que ces projets sont identiques aux projets 10501 à 10504).


Client : GPU
Nombre d'atomes : 908
Preferred deadline : 8 jours
Final deadline : 12 jours
Points  : 587
Serveur : http://171.64.65.61:8080

http://nsm03.casimages.com/img/2010/04/24//100424084842221005898051.jpg

Note de Cobra : Dans ma note relative au projet 5799, j'ai apporté les précisions que j'espère utiles à une approche de la compréhension du MSM (Markov State Model). Et j'ai terminé la rubrique "Définitions et explications" en mentionnant que le MSM est perfectible et que l'équipe FAH est en quête permanente de son amélioration. Pour ces nouveaux projets (suite de la série 10501-10504), nous avons encore là un bel exemple de cette quête, une nouvelle approche de l'utilisation des modèles d'état de Markov, en vue d'obtenir un échantillonnage meilleur et très complet de l'espace conformationnel, et cela en vue de simulations de protéines à repliement lent.

 

 

Stanford - Texte original

"Projects 10510-10516 consists of GPU simulations of the full-length NTL9 (56 residues) protein, with slightly different sequences (mutants), all starting from the native state. We are using these simulations to try and predict the effect of mutations on folding stability, folding rates, unfolded-state structure, and folding pathways.

Project     temperature (K)
10510     300
10511     330
10512     350
10513     370
10514     410
10515     450
10516     600

Each project simulates the following sequence variants:

    * RUN 0: wild-type
    * RUN 1: V3A
    * RUN 2: V3I
    * RUN 3: V3L
    * RUN 4: D8N
    * RUN 5: K12M
    * RUN 6: K12M G34(D-Ala)
    * RUN 7: F5A
    * RUN 8: F5A K12M

This work builds off of work recently published in JACS (
Voelz et al.), showing that, for first time, we can simulate a protein that folds on the millisecond time scale. This was done for NTL9(1-39), a 39-residue truncation muatnt of NTL9. Since most of the experimental data for NTL9 is published for the full-length protein, we wanted to see if we could use the simulation data from the truncated sequence to "seed" simulations of the full length protein (56 residues) to achieve better sampling.

To do this, we used the Markov State Model (MSM) that was constructed in Voelz et al., describing the dynamics of protein folding in terms of transitions between metastable stables. Conformations from each of the 2000 macrostates of the MSM were used as templates on which we threaded the C-terminal sequence. This is an exciting use of MSMs as a multi-scale method for simulation that uses adaptive seeding, and later, adaptive sampling for a very thorough sampling of conformational space. If this approach works well, we hope to use it for even more slow-folding proteins.


(Note that these projects are identical to projects 10501-10504)."

 

 

 

 

 

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